A demencia szindróma napjainkban főként az idős korosztályt érintő progresszív zavar. Számos típusa ismert a kialakulás okától függően. A prionbetegségek közé tartozik a Creutzfeldt-–Jakob-kór, vagy közismertebb nevén „kergemarha-kór”, mely a kognitív funkciók fokozatos leépüléséhez, illetve mozgásszervi zavarokhoz vezet. A betegség halálos végkimenetelű, és egyelőre vita és kutatások forrását képezi, hogy lehetséges-e bármilyen módon megállítani a betegek leépülését. Az elmúlt évek kutatásainak eredménye egy olyan antitest tartalmú védőoltás, amely reményt ad, hogy a betegség legújabb, szarvasmarhahús fogyasztásával terjedő variánsa legyőzhetővé válik.
A demencia elsősorban a 65 éves kor feletti személyeket érinti, megjelenésének kockázata minden ötödik évben megkétszereződik. A tünetegyüttes kialakulásának rizikófaktorai módosítható és nem módosítható csoportokra oszthatóak. A nem módosítható tényezők közé sorolható, az életkoron kívül, a nem – ugyanis a demencia előfordulási gyakorisága magasabb nőknél –, illetve a genetikai faktorok. A módosítható faktorok közé tartoznak a vaszkuláris és metabolikus tényezők (mint diabétesz, koleszterinszint, vagy hipertónia), életmódi tényezők (szellemi és fizikai aktivitás, diéta, alkohol- és dohányfogyasztás, elhízás), környezeti faktorok (traumák), illetve a tartós egyedüllét és az azzal esetlegesen együtt járó depresszió. A módosítható kockázati tényezők kontrolljával 35%-kal csökkenthető a demencia előfordulásának valószínűsége.
Bár a magas életkor a demencia legerősebb, általunk ismert kockázati tényezője, a szindróma az időskorú emberekben nem biztos, hogy kialakul. A WHO 2021-es adatai szerint mintegy 55 millió ember szenved demenciában, és évente közel 10 millió új esetet regisztrálnak. Magyarországan ez a szám közel 250–300 ezerre tehető.
A demencia szindróma számos idegrendszeri és általános testi betegség következményeként kialakuló progresszív zavar. Visszafordíthatósága szerint reverzibilis (szekunder), illetve irreverzibilis (primer) demenciaformák különböztethetőek meg. Az elsődleges idegrendszeri károsodással (gliasejtek, neuronok pusztulása) járó demenciák a primer degeneratív demenciák. Ide sorolható az Alzheimer-kór, a frontotemporális demenciák, a progresszív supranuclearis bénulás, a corticobasalis szindróma, a Lewy-testes demencia, a Parkinson-kórhoz társuló demencia és a Huntington-kór. Ezen kívül még megkülönböztetünk vaszkuláris, toxikus, metabolikus, traumás, daganatos, gyulladásos eredetű demenciákat. Két érdekes formája a demenciának a fent említett Creutzfeldt–Jakob-kór (CJD), és a Gerstmann–Sträussler–Scheinker-szindróma.
Amint már említésre került, a demencia szindróma egy progresszív zavar, azaz az érintett állapota folyamatosan romlik. A tünetek kiterjednek a kognitív végrehajtó funkciók általános zavarára, a magatartásra, illetve az érzelmekre is. A demencia korai stádiumában főként feledékenységet, idői dezorientációt, ismerős helyek felismerésének a zavarát érzékelik a betegek. A középső szakaszban megjelenik a saját otthonban való tájékozatlanság, és nehézkessé válik a kommunikáció. Az emlékezetben fellépő súlyosbodó zavarra utal, hogy a betegek elkezdik összetéveszteni a hozzájuk közel álló személyek neveit, gyakran visszakérdeznek a közelmúltban elhangzottakra, gyakorivá válik a szóismétlés. A demencia késői stádiumában a memóriazavarok már súlyosbodnak. Az érintett személyeket komoly viselkedésváltozás, térben és időben való tájékozatlanság, hangulatzavarok jellemzik.
A Creutzfeldt–Jakob-betegség (CJD) a demenciaformák speciális, génmutáció következtében létrejövő, progresszív lefolyású típusa. A betegséget elsőként az 1920-as években azonosította H. G. Creutzfeld és A. Jakob (1921). Az idegrendszer boncolásakor az agy állományának szivacsos felritkulását figyelték meg. Innen származik a betegség elnevezése is, mely a szarvasmarháknál előforduló szivacsos agyvelőgyulladás, kergemarha-kór embereknél előforduló megfelelője. Az úgynevezett prionbetegségek közé sorolták ezt a demenciaformát. Ugyanebbe a csoportba sorolható a Gerstmann–Sträussler–Scheinker-kór, illetve a fatális familiáris inszomnia, azonban ezek nagyon ritka kórképek.
A Creutzfeldt–Jakob-kórnak négy típusa különböztethető meg. A legtöbb génmutáció spontán, sporadikus módon következik be, tehát az érintett személynél újonnan alakul ki. Ritkább esetben azonban előfordulhat, hogy a betegek szüleiktől öröklik a módosult gént. Ebben az esetben beszélhetünk familiáris Creutzfeldt-kórról. A betegség fertőző voltára akkor derült fény, amikor egy szaruhártya-átültetés során megfertőződött egy beteg. A hetvenes években figyelték meg, hogy a fertőzött idegsebészeti eszközök, illetve elektródák által is képes terjedni a kór. A nyolcvanas években egy fertőzött emberi agyból kivont hipofízishormonok adásával több, mint hatvan ember megbetegedését, majd halálát okozták. Ez a fertőző típus tekinthető a betegség iatrogén variánsának. A legújabb variánsa viszont BSE-fertőzött, azaz kergemarha-kóros szarvasmarhák húsának, vagy egyéb fertőzött szarvasmarhák húsából készült termékek fogyasztásával terjed. Felfedezése óta Európában megközelítőleg száz esetet regisztráltak, többségében Nagy-Britanniában. Magyarországon 2003-ban jelentettek egy esetet.
A betegség az esetek döntő többségében (85%) szórványosan fordul elő, 10-15 százalékban lehet örökletes, a maradék pár százalékban pedig fertőzés következménye. Az áldozatok száma éves szinten 1 millió ember közül mindössze 1-2.
Kialakulásának oka a prionfehérje konformációs átalakulása, amely az agy szivacsos elváltozásához, a központi idegrendszer sorvadásához vezet. A prionfehérjék eredetileg tehát nem kórokozók, hanem olyan speciális fehérjék, amelyek a szervezetben, különösen az agyban és az immunszervekben természetes körülmények között is előfordulnak. A kórfolyamat a fehérje normális, PrPc formájának PrPsc formává való átalakulásával indul el. Az élettanilag helyes térszerkezetű prion teszi a dolgát az idegsejtek sok más fehérjemolekulája között. Ám abban az esetben, ha térszerkezete valamilyen okból kifolyólag megváltozik, az észrevétlen fehérje halálossá válik az emberi- és állati szervezet számára. A megváltozott térszerkezetű prion minden egészséges priont, amellyel kapcsolatba lép, átalakít. A kóros prionok így már nem töltenek be biológiai feladatot az idegsejtekben, viszont azokat halálos méreg formájában megbetegítik. Ez az oka a szivacsszerű agypusztulásnak. A kóros prionoknak tehát megváltozik a térszerkezetük, azaz a prion előállításához szükséges információt hordozó génben a nukleotidok egyike megváltozik. Ennek a folyamatnak az a következménye, hogy a prion aminosav sorrendje megváltozik, génmutáció következik be.
A sporadikus Creutzfeldt–Jakob-kór gyors progressziójú demencia formájában nyilvánul meg, és a kognitív képességek elvesztésével jár. A betegség többnyire memória- és koncentrációzavarokkal kezdődik, majd fokozatosan álmatlanság, depresszió, tudatzavarok következnek. A beteg furcsa és testidegen fizikális behatásokat érez, például hangyamászáshoz hasonló bizsergést, paresztéziát. Jellemző még az emlékezetkiesés, emiatt gyakran Alzheimer-kórnak diagnosztizálják. A kezdeti tüneteket progresszív értelmi leépülés, demencia követi, majd akaratlan rángó mozgások, cerebelláris ataxia, bénulások, a karok, lábak, fej remegése, epilepsziás rohamok is jelentkeznek. A neuropszichológiai tünetek közé tartozik az afázia, tehát a beszédre, illetve az olvasásra való képtelenség, alexia. A betegség végső stádiumában a beteg megvakul, majd mély kómába esik, így a tartós ágyhoz kötöttség miatt halálát másodlagos fertőzések okozzák. A kór főként az idősebb korosztályt érinti, az 50-75. életév között jelentkezik.
A CJD más idegrendszeri degeneratív betegség tünetét is mutathatja. Ezek közé tartozik az Alzheimer-kór, a frontális lebeny sorvadására visszavezethető demencia, az extrapiramidális, mozgatórendszeri leépülés és a Huntington-kór. Boncolások során az Alzheimer-kórral diagnosztizált betegek 13 százalékáról kiderült, hogy CJD-ben szenvedett. A betegség hasonló a Pápua Új-Guineában élő emberevők között terjedő „kuru” betegséghez. A fertőződés a temetési szertartás során történik, mikor a hozzátartozók az elhunyt agyából fogyasztanak. A kuru is olyan prionfertőzés, amely szintén egy éven belül halálos kimenetelű.
Sokáig lassúvírus-fertőzésnek hitték, ugyanis a lappangási idő a betegség típusától függően 6 hónaptól 30 évig is terjedhet. A sporadikus és családi halmozódást mutató esetek lappangási ideje 20 évig is eltarthat. Az iatogrén ártalom, azaz orvosi beavatkozás következtében fellépő fertőzéseknél ez az idő jóval rövidebb és a lappangási időt az határozza meg, hogy a fertőző prion hol jutott a szervezetbe. Például közvetlen agyi fertőzés esetén a betegség pár hónap alatt kifejlődik, azonban perifériás fertőzés esetén ez az idő már éveket is felölelhet.
A Creutzfeldt–Jakob-kór diagnózisa különféle vizsgálatok alapján állítható fel. Eleinte a betegséget nehéz elkülöníteni más prionbetegségektők, illetve a demencia egyéb formáitól.
A diagnózis megállapítása az anamnézis felvételével kezdődik, melynek során a beteg, illetve hozzátartozó alapos kikérdezése zajlik a tüneteket, valamint azok fennállásának kezdetét illetően. A képalkotó diagnosztikai eljárások közül sem a CT, sem az MRI sok esetben nem alkalmas más agysorvadásos betegségektől való elkülönítésre, ezért elektroencefalográfia (EEG), valamint az MR vizsgálatokat alkalmaznak. Az EEG-vel az orvos az agysejtek működését kísérő elektromágneses hullámokat detektálja. A Creutzfeldt–Jakob-kórban ugyanis jellegzetes EEG eltérések lehetnek, azonban néhány Creutzfeldt–Jakob-kórban szenvedő betegnél az EEG semmilyen kóros elváltozásra utaló jelet nem mutat. Ha a tünetek és a képalkotó eljárás leletei sem elegek ahhoz, hogy biztosan kijelentsék a betegség meglétét, szükséges lehet az agy feltárása, azaz szövettani mintavétel és mikroszkópos vizsgálat. Az MR-vizsgálat különösen a variáns Creutzfeldt–Jakob-kór kimutatására alkalmas, ugyanis a segítségével nyert felvételeken láthatóvá válhatnak az agyszövet elváltozásai. Ezenkívül a gerincvelői folyadékból is történhet liquor punctio, melynek során azt vizsgálják, hogy vannak-e a gerincvelői folyadékban Creutzfeldt–Jakob-kórra utaló mutáns fehérjék.
A Creutzfeldt–Jakob-kór sporadikus verziójának kezelésére jelenleg még nem létezik bizonyítottan hatékony terápia, ugyanis a változások bekövetkezése az örökítőanyagban nem előzhető meg semmilyen speciális intézkedéssel, így a panaszok enyhítésére van csupán lehetőség. A görcsök enyhítésére clonazepam, a fájdalmak csillapítására ópiumszármazékok használatosak. Az izomrángás ellen segít a valproinsav vagy a clonazepam (klonazepám). Ezenkívül a doxycyclin hatóanyag meghosszabbíthatja a betegek túlélését. Jelenleg rengeteg kutatás folyik annak érdekében, hogy a Creutzfeldt–Jakob-kór hatékony gyógymódját megtalálják, ugyanis a betegség halálos végkimenetelű és az első tünetek megjelenését követő 1-2 éven belül a beteg meghal. Először idén kapott engedélyt a brit gondnoksági bíróság egy új típusú antitest kezelés tesztelésére. A betegnek, akivel a kísérlet folyik, sporadikus CJD-je van. A mesterségesen előállított antitest feladata, hogy megakadályozza az abnormális prionok egészséges fehérjékhez történő kapcsolódását, hogy növekedésükkel pusztítsák az agyat. Az University College London kórháza (UCLH) először alkalmazza az antitestet, miután az illetékes brit bíróság megerősítette, hogy az új eljárás a beteg érdekében áll, és használata törvényes. Nem tudják, hogy milyen eredményeket fognak produkálni, de az eddigi laboratóriumi tesztek alapján az ellenanyag képes kezelni a prion fertőzést. A kérdés az, hogy a szerből elegendő mennyiség hatol-e át a vér-agy gáton. A UCLH országos prion klinikája évente körülbelül 120 beteget diagnosztizál sporadikus CJD-vel. A beteg vénásan kapja majd a gyógyszert. Az orvosok többfelé kimenetelre is felkészültek, de a cél, hogy lelassuljon, vagy megálljon sorvadás, azt azonban nem várják, hogy a már meglévő agyi károsodás meggyógyuljon.
A legújabb variáns esetén sincs még elegendő ismereti anyag a megelőzési lehetőségeket illetően. Néhány éve felmerült, hogy a szivacsos agyvelőgyulladás-járvány első előfordulását emberi maradványokkal fertőzött állati takarmány okozhatta.
A tudomány jelen állása szerint azonban a megbetegedések előidézője a már évszázadok óta ismert juhbetegségben, a surlókórban elpusztult juhokból származó húsliszt takarmányként való használata volt. A kórokozó a már korábban is említett idegsejtekben termelődő fehérje, a prion. A brit kormány edinburghi CJD-figyelő egysége 1996 áprilisában hozta nyilvánosságra azt a feltételezését, hogy az akkoriban regisztrált 10, a többi CJD-esettől eltérő emberi megbetegedés, amit újonnan nvCJD-nek neveztek el, a kergemarha-kór első emberi előfordulásait jelentette. Az elmélet szerint a vágómarhából a kóros prion az elfogyasztott hússal kerül az emberi szervezetbe. Az első 14 regisztrált nvCJD-eset kórtörténetéről 1997-ben közöltek ismertetést. Akkoriban még vitatott volt, hogy az nvCJD-nek köze van-e a kergemarhakórhoz. Manapság ezt azonban már bizonyítottnak tekintik, vagyis a fertőzött marhákból készült ételek fogyasztásával emberek is megbetegedhetnek. Azóta több száz nvCJD-eset vált ismertté Angliában, Franciaországban, Írországban és Olaszországban is. Az első száz betegen nyert tapasztalatok alapján az nvCJD korai szakaszában lelki panaszok, hangulati tünetek dominálnak, de már ekkor is előfordulnak a később nagyobb arányban jelentkező idegműködési zavarok. A betegeket elsőként pszichiáterhez és neurológushoz irányították, de voltak olyan tünetek is, amelyek miatt a beteget ortopédiai, reumatológiai, fül-orr-gégészeti vagy sebészeti szakrendelésre kellett küldeni. Az nvCJD továbbra is nagyon ritka betegségnek számít, de a matematikai modellek alapján Angliában a betegszám emelkedése várható. Fontos tehát a szarvasmarha tartást illető egészségügyi rendszabályok betartása, illetve a fertőzött állatok elkülönítése. Javasolt a nyers, nem megfelelően hőkezelt húsételek kerülése. Mivel a vérrel történő fertőződés is bizonyított, ezért fontos, hogy a húsipari dolgozók megfelelő védőfelszerelést viseljenek.
Újabb kutatások szerint védőoltás győzheti le a jószágok járványát, sőt a betegség emberi változatát is. Biztató kutatási eredmények láttak ugyanis napvilágot a kergemarhakórral és az embereket megbetegítő Creutzfeldt-Jakob-kórral kapcsolatban is. Az egyik pozitív hír, hogy egy Creutzfeldt–Jakob-kórban szenvedő beteg kedvezően reagált a skizofrénia és a malária kezelésére alkalmazott, ismert gyógyszerek kombinációjára. Egy másik kedvező fejlemény, hogy a Zürichi Egyetem egyik kutatócsoportjának vezetője arról számolt be, hogy olyan védőoltást fejlesztettek ki kísérleti egerek segítségével, amely megvédte őket a súrlókórtól. A legtöbb kutató eddig azt a nézetet vallotta, hogy a prionok ellen termelt antitestek a normális fehérjemódosulatot is felismerik s, ezáltal a szervezet saját szöveteire támadnak. Emiatt nem volt lehetséges a betegség elleni védőoltás kidolgozása. Egy svájci kutatócsoport eredményei cáfoltak rá erre a köztudott tényre. Génmanipuláció segítségével olyan egereket állítottak elő, amelyek születésüktől fogva termelték a súrlókórt okozó prion elleni antitestet. A kísérleti állatokat később megfertőzték a prionnal, azok viszont egészségesek maradtak. Az „egészséges” fehérjék párokat alkotnak, az antitestek pedig a prion azon pontjához kötődnek, amellyel az a normális fehérjéhez kapcsolódnának, miközben kórokozó változattá alakítaná azokat. Az antitest így megvédi a normális fehérjét a prion támadásától. A kísérlet bizonyítja, hogy az antitestekre alapuló védőoltás hatékony lehet, ha az ember a fertőzés után közvetlenül, vagy még a fertőzés előtt kapja. A megoldás az lenne, ha a szarvasmarhákat a születésüktől fogva védőoltással immunizálnák. Így nem kerülhetne priontartalmú marhahús az emberi táplálékba, s ezáltal nem fertőződhetne a húst fogyasztó vagy az azzal érintkező ember sem.
A Creutzfeldt–Jakab-kór tehát egy olyan formája a demenciának, amely az elmúlt évek kedvelt kutatási témája. A fent említett antitest tartalmú védőoltásokkal való kísérletek jó irányt jelenthetnek a gyógymód megtalálására, de fontos figyelembe venni, hogy az ilyesfajta innovatív találmányok valódi, tényleges hatékonyságát csak az idő tudja relevánsan igazolni, ezért érdemes őket fenntartásokkal kezelni és más kezelési módokkal is kísérletezni.
Vendégíró: Tatár Csilla
Bibliográfia
Egervári Á., Kázár Á., Kostyál Á., Kovács T., & Skultéti J. (2020). Megelőzési, szűrési és beavatkozási lehetőségek az egészségügyi és szociális alapellátásban. A demencia korszerű szemlélete. Letöltve ekkor: 2022.05.22-én
Moffatt, S. L., Cartwright, V. A., & Stumpf, T. H. (2005). Centennial review of corneal transplantation. Clinical & experimental ophthalmology, 33(6), 642-657.
Dyer, C. (2018). British man with CJD gets experimental treatment in world first.
Spencer, M. D., Knight, R. S., & Will, R. G. (2002). First hundred cases of variant Creutzfeldt-Jakob disease: retrospective case note review of early psychiatric and neurological features. Bmj, 324(7352), 1479-1482.
Kovacs, G. G., Lindeck‐Pozza, E., Chimelli, L., Araújo, A. Q., Gabbai, A. A., Ströbel, T., … & Budka, H. (2004). Creutzfeldt–Jakob disease and inclusion body myositis: Abundant disease‐associated prion protein in muscle. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society, 55(1), 121-125.
Schoch, G., Seeger, H., Bogousslavsky, J., Tolnay, M., Janzer, R. C., Aguzzi, A., & Glatzel, M. (2006). Analysis of prion strains by PrPSc profiling in sporadic Creutzfeldt–Jakob disease. PLoS medicine, 3(2), e14.
Nonno, R., Bari, M. A. D., Cardone, F., Vaccari, G., Fazzi, P., Dell’Omo, G., … & Agrimi, U. (2006). Efficient transmission and characterization of Creutzfeldt–Jakob disease strains in bank voles. PLoS pathogens, 2(2), e12.
Iversen, L. (2002). Small drugs lead the attack. Nature, 417(6886), 231-233.
Roberts, J. P. (2002). Prion vaccine: is there hope against CJD?. Drug Discovery Today, 7(18), 936-937.
Korth, C., May, B. C., Cohen, F. E., & Prusiner, S. B. (2001). Acridine and phenothiazine derivatives as pharmacotherapeutics for prion disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(17), 9836-9841.
Budka, H., Aguzzi, A., Brown, P., Brucher, J. M., Bugiani, O., Collinge, J., … & Will, R. G. (1995). Tissue handling in suspected Creutzfeldt‐Jakob disease (CJD) and other human spongiform encephalopathies (prion diseases). Brain pathology, 5(3), 319-322.
Zanusso G, Monaco S, Pocchiari M, Caughey B. Advanced tests for early and accurate diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Nat Rev Neurol. 2016;12:325-333
Zerr I, Kallenberg K, Summers DM et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain 2009;132:2659–2668
Iwasaki, Y. (2017). Creutzfeldt‐Jakob disease. Neuropathology, 37(2), 174-188.
Collinge, J. (1999). Variant creutzfeldt-jakob disease. The Lancet, 354(9175), 317-323.
Will, R. G., Ironside, J. W., Zeidler, M., Estibeiro, K., Cousens, S. N., Smith, P. G., … & Hofman, A. (1996). A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. The Lancet, 347(9006), 921-925.
Tyler, K. L. (2003). Creutzfeldt–Jakob disease. New England Journal of Medicine, 348(8), 681-682.·